DGIST, ‘죽음의 유전자 역설’뇌세포 살리는 스트레스 방어 메커니즘 최초 규명

DGIST(총장 이건우) 뇌과학과 유성운 교수 연구팀이 만성 스트레스 상황에서 뇌 속 신경줄기세포의 사멸을 막아내는 'p53' 유전자의 역설적 보호 메커니즘을 세계 최초로 규명했다.

만성 스트레스는 우울증, 불안 장애 같은 정신 질환은 물론 퇴행성 뇌 질환의 위험을 높이는 주요 원인이다. 유성운 교수 연구팀은 앞선 연구를 통해 만성 스트레스가 학습과 기억을 담당하는 해마의 신경줄기세포에 스스로를 파괴하는 '자가포식 세포 사멸'을 유도한다는 사실을 세계 최초로 보고한 바 있다. 이번 연구에는 이 죽음의 과정을 제어하는 핵심 브레이크가 바로 p53 유전자임을 새롭게 밝혀냈다.

p53은 본래 손상된 세포를 제거해 암 발생을 억제하는 대표적 '죽음의 유전자(세포 사멸 유전자)'로 알려져 있다. 그러나 연구팀 확인 결과, 성체 해마신경줄기세포에는 p53이 오히려 자가포식 개시 복합체 작용을 억제해 신경줄기세포의 죽음을 막는 '생존 인자'로 작용하는 역설적 역할을 수행했다.

실험을 통해 신경줄기세포에서만 p53을 제거한 쥐를 관찰한 결과, 쥐는 만성 스트레스에 극도로 취약해져 신경 줄기세포가 빠르게 죽고, 기억 장애와 우울·불안 행동이 훨씬 심각하게 나타났다. 스트레스 호르몬에 노출된 신경줄기세포 내부에는 자가포식 핵심 단백질인 'LC3'가 방어 인자인 p53과 결합해 p53 자체를 분해해 버렸고, 방어막이 사라진 세포는 결국 과도한 자가포식으로 사멸에 이르렀다.

반대로, p53을 활성화하는 기존 항암 약물인 'RITA'를 저용량 투여하자 약물이 LC3와 p53의 결합을 방해해 스트레스 상황에서도 p53 분해를 성공적으로 막아냈다. 이 약물을 투여받은 쥐는 만성 스트레스 환경에서도 신경줄기세포 사멸이 억제됐으며, 인지 기능 저하와 우울·불안 행동까지 예방됐다. 이 발견은 새로운 항우울제 개발의 핵심 단서로 인정받아 RITA의 항우울 효능에 대한 국내 및 미국 특허 등록까지 완료됐다.

유성운 DGIST 뇌과학과 교수는 “죽음을 촉진하는 것으로 알려진 p53이 해마신경줄기세포에서는 반대로 스트레스로부터 세포를 살리는 방어막 역할을 한다는 점을 처음 입증했다”며, “p53 분해를 억제하는 전략은 기존 항우울제와는 전혀 다른 새로운 개념의 정신 질환 치료제 개발로 이어질 수 있다”고 밝혔다.

이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 중견연구자지원사업과 뇌과학선도융합기술개발과제사업 지원을 받아 수행됐다. 공동 제1저자로 DGIST 뇌과학과 정성희 박사와 정현정 박사가 참여한 연구 결과는 스트레스성 뇌 질환 치료의 새로운 방향을 제시한 획기적 발견으로 인정받아, 자가포식 분야 세계 최고 권위 학술지 'Autophagy'에 게재됐다.